华海药业(600521)

【事件】

华海药业以货币出资 3000 万美元，认购韩国 Eutile 新发行股份 1,221,858股，投资完成后取得 Eutilex 18.75%的股权；华海药业以首付款加里程碑付款加销售提成的方式许可引进 Eutilex 免疫检查点抗体项目 EU101 的中国权益，华海药业支付给 Eutilex 公司最高不超过 850 万美元的首付款和里程碑付款， Eutilex 公司将按照约定比例分享未来的销售提成。未来 Eutilex 公司如果利用华海药业的临床前或临床数据进行 EU101 的国际权益转让，华海药业将按照约定比例获取部分转让收益。

【点评】

1、参股韩国领先生物公司，进入细胞治疗和免疫抗体领域。

Eutilex 生物科技公司由在美国和韩国学术界有 40 年免疫学研究经历的Dr. Byoung S． Kwon 创建，主要致力于 T 细胞治疗和免疫相关抗体的研究和商业化开发。

细胞治疗： Eutilex 细胞治疗是肿瘤特异性复合抗原刺激、 CD137 抗体激活的细胞毒 CD8+T 细胞，解决了传统过继免疫细胞疗法的 MHC 限制性、效果持续性差的问题。 Eutilex 开发了具有自主知识产权的肿瘤特异性 CD8+细胞治疗平台，目前有多个 4-1BB CTL 细胞治疗项目处于临床 I、 Ⅱ期和临床前开发阶段，包括淋巴瘤、少突胶质瘤、乳腺癌等多个适应症。除 4-1BB CTL 细胞疗法外， Eutilex 还有 eTCR-T、 CAR-T 处于临床早期阶段。目前进展最快的 3 个细胞治疗项目已经进入临床，现有结果显示，该细胞治疗产品在人体内具备良好的安全性，在晚期且现有疗法无效的血液瘤和实体瘤病人中显示了初步疗效。

免疫抗体： 此外， Eutilex 目前还有多个作用于肿瘤免疫检查点、肿瘤 Treg 细胞、 II 型肿瘤巨噬细胞的创新性免疫抗体项目正在开发中。同时Eutilex 围绕肿瘤免疫机制，开发了多个创新性抗体，未来有潜力成为全球重磅级药物。

财务状况： Eutilex 属于创新研发型公司，目前处于项目研发前期投入阶段，尚未产生营业收入。截止 2016 年 12 月 31 日， Eutilex 资产合计18,894.3 万元，负债合计 3,404.3 万元，净资产合计 15,490 万元； 2016年度， Eutilex 的利润总额为-2,969.2 万元。

2、获得 4-1BB 激动剂 EU-101 国内权益，有望成为与 PD-1/PD-L1 比肩的重磅产品。

4-1BB 蛋白又称淋巴细胞激活诱导受体（ receptor induced by lymphocyteactivator)，为 I 型跨膜蛋白，可以诱导在活化的 T 细胞、 NK细胞上。 4-1BB 信号途径的抗肿瘤作用主要是通过增强肿瘤特性性 CD8+T 细胞的功能实现，而后者在肿瘤内浸润的表达水平，是衡量浸润 T 细胞免疫功能的重要标志之一。 EU-101 为人单克隆抗体激动剂，可以与 4-1BB 结合。结合之后可以增加 T 细胞数量，提升杀死癌症细胞的能力。该药物正在进行单独用药测试，并且显示与 PD-1/PD-L1 联合用药后可以增大免疫应答。 .

目 前 4-1BB 激 动 单 抗 主 要 包 括 BMS 的 Urelumab 和 Pfizer 的Utomilumab，两者不同阶段临床试验进行中，目前已经基本验证 4-1BB特异性激动抗体可以增加 T 细胞和自然杀伤细胞的增殖和活性。

Utomilumab（ PF-05082566） 是刺激 4-1BB 信号传导（共刺激检查点分子）的完全人源化的单克隆激动剂抗体。临床前研究表明，联合utomilumab 与检查点抑制剂（例如 PD-1， PD-L1， CTLA-4 拮抗剂）在肿瘤模型中导致增强的免疫应答。临床前数据和 I 期临床试验的数据显示 utomilumab 联合利妥昔单抗对复发性或难治性 CD20 阳性淋巴瘤患者具有显着的抗肿瘤功效，并且没有观察到剂量限制性毒性。另外，没有患者由于治疗相关的不良事件停止治疗。该药物目前在更多的 I 期试验中与利妥昔单抗（ NCT01307267），莫格马珠单抗（ NCT02444793），实验性 OX40 激动剂（ NCT02315066）和 avelumab（ NCT02554812）组合进行评估。在少数晚期癌症患者（包括胰腺癌，结肠直肠癌，肾癌，甲状腺癌和肺癌）中对 utomilumab 和 pembrolizumab（ NCT02179918）的联合进行了评估。在 23 例患者中， 6 例患者完全或部分反应。 CR 发生在一例小细胞肺癌患者（ CR 现在近一年），另一例患有肾癌（ CR 超过一年）。 没有安全问题。

Urelumab：联合 Nivolumab 治疗显示出令人鼓舞的疗效， 针对黑色素瘤， 在 46 例可评估的患者中，客观缓解率为 50%（ 23/46， 18 例已证实， 5 例未证实）。在 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性的黑色素瘤患者中也看到了相似的结果，客观缓解率在 PD-L1 表达≥1%和<1%的患者中分别为50%（ 10/20）和 47%（ 8/17）。在其他研究组（ 78 例）中， 1 例非小细胞肺癌患者和 1 例头颈部鳞状细胞癌患者获得了客观缓解。 Urelumab 联合 Nivolumab 治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究评价了安全剂量和可耐受剂量。在所有患者中，联合组对比单药 Nivolumab 组未显着增加的毒性作用。在晚期/转移性黑色素瘤患者（ 46 例），弥漫性大 B细胞淋巴瘤患者（ DLBCL，19 例）， PD-1/PD-L1 治疗进展的非小细胞癌患者（ 14 例），之前未接受PD-1/PD-L1 治疗的非小细胞肺癌患者（ 20 例），头颈部鳞状细胞癌患者（ 22 例）和其他肿瘤患者（ 3 例）中进行。客观缓解率分别是 50%、0、 0、 5%、 5%和 0，疾病控制率分别是 70%、 21%、 21%、 35%、 23%和 33%。 但是 Urelumab 在针对黑色素瘤患者的 II 期试验由于 4 级肝毒性的发病率很高而提前终止，同时在探索安全和有效剂量的临床试验，包括单药治疗晚期或者转移性实体瘤、复发或难治性非霍奇金淋巴瘤；并探索与 BMS 的产品 lirilumab 等联合治疗。

现有 4-1BB 激动剂临床总结：

探索单药治疗复发或难治性实体瘤；

与肿瘤特异性单抗如 Rituximab 和 Cetuximab 等联合使用激活 NK细胞由此增强 ADCC 效果。

BMS 的 Urelumab 是 IgG4 结构，并不阻断 4-1BB 配体的结合，但是在 0.3mg/kg 就显示了肝脏毒性； Pfizer 的 Utomilumab 是 IgG2 结构阻断 4-1BB 配体，但即使在 10mg/kg 的剂量水平也未显示肝脏毒性。

与 PD-1/CTLA-4 的联合治疗临床探索进行当中，也是免疫治疗的一大趋势。

不论从临床机理、适应症、 临床进展和潜在市场空间， 都显示出与 PD-1/PDL1 单抗的类似性， 4-1BB激动剂有望成为类似重磅的免疫治疗单抗。

【投资逻辑】

制剂出口： 十年投入成功创造“华海模式”。拥有成熟的高技术固体制剂仿制药研发、申报注册平台，现有产品集群已经形成， Solco 销售平台产品已经进入美国主流销售渠道，并且在多奈哌齐、缬沙坦等品种形成竞争优势。公司后续申报产品多以缓控释等高毛利产品为主，并且专利挑战进入常态化，公司业务有望通过专利挑战成功实现质变。同时，公司通过“制剂出口平台”与国内企业合作产品在美国注册销售，打造中国制造叠加美国渠道的双赢模式。

国内制剂： “优先审评审批”+“等同于通过一致性评价”+“招标优势”国内逻辑完全打通，静待产品批量上市。公司通过合作销售、自建销售团队等不同模式加速推广优势产品。长期来看，随着医保支付价、两票制等政策的执行，医药由以前的“市场销售”导向型进入以“研发、产品”为主的阶段，而华海药业完全符合该趋势的发展。

原料药：公司的业务的基石，新品种和产能释放保证稳定增长，带来持续现金流，保证公司的产品质量、成本优势和供应链的稳定。

生物药： 高仿产品，目前临床中，以 biosimilar 优势节省注册时间和临床费用，其中针对 TNFα 的 biosimilar 进展较快，并有生物创新药在研。

【投资建议】

我们预计公司 17-19 年净利润分别为 6.19/7.96/10.28 亿。如果未来更多品种进入优先审评并且产品获批，将增厚公司业绩，我们将根据后续的获批时间、销售情况再进行调整。综合考虑到公司制剂出口的龙头地位，在国内制剂业务的巨大潜力及单抗业务的长期布局，给予“买入”评级。

【风险】

ANDA获批不达预期、国内审批慢于预期、销售整合慢于预期、环保风险